Ferramentas computacionais permitem investigar alterações moleculares associadas à resistência e ampliar a triagem de compostos para o desenvolvimento de novos pesticidas
O uso de docking molecular combinado à inteligência artificial está ampliando as possibilidades de investigação da resistência a pesticidas e de seleção de novas moléculas para proteção de cultivos. A abordagem permite simular computacionalmente interações entre compostos e proteínas e avaliar como alterações nos alvos biológicos podem interferir na atividade dos produtos.
Uma revisão científica analisou aplicações, avanços e limitações do docking molecular na pesquisa sobre resistência a pesticidas. O trabalho aponta duas frentes principais para a tecnologia: compreender os mecanismos responsáveis pela redução da sensibilidade aos produtos e apoiar a descoberta e triagem de moléculas com novos perfis de atividade.
No docking molecular, algoritmos simulam o encaixe de uma molécula em determinada região de uma proteína e estimam diferentes possibilidades de interação. As análises consideram aspectos como geometria molecular, interações eletrostáticas, ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas.
Na pesquisa sobre resistência, essa capacidade permite comparar, por exemplo, como um pesticida interage com uma proteína original e com versões que apresentam mutações.
Mutações revelam alterações na interação com pesticidas
Estudos analisados na revisão mostram como o docking pode ajudar a compreender alterações moleculares relacionadas à resistência.
Em Bemisia tabaci, modelagens indicaram mudanças na ligação do imidacloprido após mutações em uma subunidade do receptor nicotínico de acetilcolina. Uma das alterações modificou o ambiente de cargas no sítio de ligação e enfraqueceu a interação com o inseticida.
Outro exemplo envolve Chilo suppressalis. Pesquisadores compararam o receptor de rianodina normal com uma versão contendo a mutação Y4667D. A alteração interferiu em interações na região associada ao clorantraniliprole e indicou redução da capacidade de ligação do inseticida.
O docking também pode contribuir para investigar mecanismos de resistência metabólica. Nesse caso, as análises avaliam a interação entre pesticidas e enzimas capazes de degradar ou sequestrar os compostos antes que eles alcancem seus respectivos alvos.
Em Spodoptera frugiperda, pesquisadores estudaram a interação da enzima CYP321A9 com clorantraniliprole e tetraclorantraniliprole. As simulações indicaram posicionamento das moléculas no sítio ativo compatível com potencial metabolismo oxidativo.
Tecnologia pode apoiar descoberta de novas moléculas
Além de investigar mecanismos já associados à resistência, o docking molecular pode ser utilizado na busca por novos pesticidas.
Quando uma mutação relacionada à resistência é identificada, pesquisadores podem analisar as características do sítio modificado e avaliar estruturas moleculares com potencial para estabelecer novas interações com o alvo.
A triagem virtual amplia essa possibilidade ao permitir que grandes bibliotecas de compostos sejam avaliadas computacionalmente antes das etapas de síntese e dos testes biológicos.
Com isso, o número inicial de candidatos pode ser reduzido e os experimentos posteriores concentrados nas estruturas consideradas mais promissoras pelas simulações.
A abordagem também pode ser utilizada na investigação de moléculas com ação sobre múltiplos alvos, comparando computacionalmente como uma mesma estrutura interage com diferentes proteínas.
Inteligência artificial acelera triagem de compostos
A integração com inteligência artificial amplia a capacidade dessas ferramentas computacionais.
Modelos de aprendizado de máquina e aprendizado profundo podem ser empregados para aperfeiçoar funções de pontuação, prever regiões de ligação e realizar uma seleção inicial em grandes bibliotecas químicas antes do docking convencional.
Em um dos trabalhos analisados pela revisão, um modelo de aprendizado de máquina foi utilizado para pré-selecionar bibliotecas químicas antes da etapa convencional de docking. A estratégia aumentou em cem vezes a velocidade da etapa computacional de triagem.
Outra aplicação está na previsão da estrutura tridimensional de proteínas. Modelos como o AlphaFold permitem gerar estruturas a partir das sequências de aminoácidos, ampliando as possibilidades de análise de alvos para os quais ainda não existem estruturas experimentais disponíveis.
A revisão apresenta como exemplo um estudo com a acetolactato sintase de Colletotrichum higginsianum. Os pesquisadores utilizaram AlphaFold para prever a estrutura da proteína e introduziram uma mutação A200D.
O docking indicou interferência na interação entre a proteína mutante e o chlorimuron-ethyl. Posteriormente, ensaios enzimáticos mostraram aumento de 38 vezes na concentração necessária para atingir metade da inibição máxima.
Predições computacionais ainda exigem validação experimental
Apesar do potencial para acelerar etapas de pesquisa e desenvolvimento, o docking molecular não substitui a validação experimental.
A precisão das previsões depende de fatores como qualidade das estruturas proteicas utilizadas, representação da flexibilidade molecular e métodos empregados para estimar a afinidade entre as moléculas.
Os modelos de inteligência artificial também são influenciados pela quantidade, qualidade e diversidade dos dados utilizados durante seu treinamento.
Por isso, os resultados obtidos por docking representam previsões computacionais sobre possíveis posições, afinidades e mecanismos de interação, e não demonstram isoladamente que determinado mecanismo de resistência existe ou que uma nova molécula será eficaz.
Ensaios bioquímicos, estudos funcionais e outras avaliações experimentais continuam necessários para confirmar as hipóteses geradas computacionalmente.
Para a indústria de proteção de cultivos, a combinação entre docking molecular, inteligência artificial e validação experimental amplia as ferramentas disponíveis para investigar mecanismos de resistência e direcionar a descoberta e otimização de novas moléculas.